本文關(guān)鍵詞：TISC，專利導(dǎo)航，專利權(quán)

　　日前，美國專利商標(biāo)局裁定，CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)的專利屬于哈佛和麻省理工學(xué)院，而并不是加州大學(xué)伯克利分校。這意味著，在圍繞 CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)數(shù)年時(shí)間的專利之戰(zhàn)中，加州大學(xué)伯克利分校還是敗訴了。

　　01
　　CRISPR/Cas9專利之爭

　　簡單來說，CRISPR-Cas 系統(tǒng)是原核生物的一種天然免疫系統(tǒng)。某些細(xì)菌在遭到病毒入侵后，能夠把病毒基因的一小段存儲到自身的 DNA 里一個稱為 CRISPR 的存儲空間。當(dāng)再次遇到病毒入侵時(shí)，細(xì)菌能夠根據(jù)存寫的片段識別病毒，將病毒的 DNA 切斷而使之失效。這使得CRISPR 技術(shù)自問世以來，就一直被諾獎候選的光環(huán)所圍繞。
　　2012年，加州大學(xué)伯克利分校的Jennifer Doudna和德國馬普研究所Emmanuelle Charpentie首先發(fā)表論文，證實(shí)了CRISPR-Cas9系統(tǒng)具有基因組編輯能力，并在2013年3月15日提起了專利申請；2013年2月，麻省博德研究所的張鋒發(fā)表論文，首次證明CRISPR-Cas9技術(shù)能有效應(yīng)用于真核細(xì)胞（包括人類細(xì)胞）基因組編輯上，并在2013年10月提出了CRISPR-Cas9技術(shù)的專利加急申請。雙方專利申請時(shí)間相差7個月。而在2014年4月，張鋒所在的博德研究所的CRISPR-Cas9專利申請率先通過，專利權(quán)包括在真核細(xì)胞或者任何細(xì)胞有細(xì)胞核的物種中使用CRISPR技術(shù)，而由Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier提出的專利申請仍在審查之中。
　　2016年1月11日，美國專利與商標(biāo)局申明將審核“CRISPR—Cas9專利”并啟動抵觸審查，以確定CRISPR技術(shù)的第一發(fā)明單位究竟是麻省博德研究所還是加州大學(xué)伯克利分校。2013年美國修訂專利法以來，專利權(quán)授予的基本原則是“先申請者得”。但在2013年之前，這個標(biāo)準(zhǔn)是“先發(fā)明者得”。也就是說，誰能證明自己首先提出了相關(guān)想法，誰就能取得專利權(quán)。由于Jennifer Doudna和張鋒申請專利的時(shí)間在專利法修訂之前，此案將按“先發(fā)明者得”的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審理。隨后，雙方都致力于證明自己是CRISPRCas9技術(shù)的“先發(fā)明者”。
　　因?yàn)?Jennifer Doudna 教授團(tuán)隊(duì)最初的論文中并未提及 CRISPR 系統(tǒng)可用于真核細(xì)胞，美國專利商標(biāo)局于 2014 年授予了張鋒團(tuán)隊(duì) CRISPR 系統(tǒng)應(yīng)用于真核細(xì)胞的專利。這也為日后的專利之爭埋下了伏筆。

　　02
　　CRISPR相關(guān)專利布局范圍不斷擴(kuò)大

　　CRISPR-Cas9專利之爭之所以如此引人注目，也在于其專利權(quán)的歸屬也會帶來巨大的科研影響。一旦CRISPR-Cas9技術(shù)的專利權(quán)落定，該領(lǐng)域的科學(xué)研究可能需要支付昂貴的專利許可費(fèi)用，基礎(chǔ)科學(xué)研究及相關(guān)藥物開發(fā)都會受到專利保護(hù)的掣肘。
　　如今，研究人員已經(jīng)把CRISPR基因編輯技術(shù)推向了博德和伯克利專利權(quán)覆蓋范圍之外的領(lǐng)域中。博德和伯克利的同族專利已經(jīng)覆蓋了CRISPR-Cas9的使用范圍，但還有一些能夠提供其他功能的Cas9替代物，能夠避開博德和伯克利的專利。最具吸引力的替代物就是Cpfl酶，該酶類使用簡單而且在某些情況下準(zhǔn)確性比ELCas9要好，張鋒及博德研究所已經(jīng)申請了Cpfl在基因編輯領(lǐng)域的相關(guān)專利，同時(shí)授權(quán)給EditasMedicine公司。此外，2016年12月，Jennifer Doudna在Nature上發(fā)表文章稱，他們發(fā)現(xiàn)了兩種新型的Cas9酶替代酶，CasX和CasY酶，并已申請專利。

　　03
　　主要研發(fā)機(jī)構(gòu)及其商業(yè)合作伙伴

　　為了厘清CRISPR基因組編輯技術(shù)的市場競爭關(guān)系，可以通過專利導(dǎo)航的專利權(quán)人分析、專利授權(quán)關(guān)系及應(yīng)用領(lǐng)域分析模塊加以展示。全球CRISPR基因組編輯技術(shù)相關(guān)專利數(shù)量最多的15個機(jī)構(gòu)如圖1所示。

　　圖1全球CRISPR基因組編輯技術(shù)主要專利權(quán)人

　　圖2展示了CRISPR基礎(chǔ)專利持有人（許可人）參與 CRISPR 相關(guān)領(lǐng)域的專利許可活動軌跡。實(shí)線表示非獨(dú)占許可，虛線代表獨(dú)家許可。圖2中間是CRISPR專利的四個最重要的擁有者。深藍(lán)色表示將 CRISPR 應(yīng)用于人類健康相關(guān)應(yīng)用的公司。綠色區(qū)域是在農(nóng)作物行業(yè)和生物技術(shù)行業(yè)應(yīng)用 CRISPR的公司。黑色區(qū)域是開發(fā)工具、細(xì)胞系和動物模型的公司。

　　04
　　農(nóng)業(yè)成為重要應(yīng)用場景

　　由圖2可知，在醫(yī)藥領(lǐng)域，CRISPR技術(shù)有望加速新型治療靶點(diǎn)的鑒定和驗(yàn)證，幫助建立疾病模型，縮短研發(fā)時(shí)間，降低研發(fā)成本，提高新藥研發(fā)能力。除了在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用之外，CRISPR在食品、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域也有廣泛的應(yīng)用潛能。例如，將CRISPR技術(shù)用于精準(zhǔn)的作物育種改良、農(nóng)產(chǎn)品優(yōu)化等。因此，CRISPR技術(shù)受到了諸多投資者的追捧。
　　值得注意的是，比生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用相比，由于CRISPR在農(nóng)業(yè)上的應(yīng)用具有較低的監(jiān)管障礙，因而在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域最先開始應(yīng)用。目前，丹尼斯克(杜邦)最早將CRISPR技術(shù)用于增強(qiáng)用于制作酸奶和奶酪的細(xì)菌的病毒免疫力；陶氏益農(nóng)與SangamoBiosciences共同開發(fā)精準(zhǔn)基因組修飾技術(shù)，用于農(nóng)作物改良；Cellectis plant sciences利用其與母體Cellectis SA的關(guān)系將該技術(shù)應(yīng)用于農(nóng)作物；Recombinetics公司正在使用TALEN，ZFN和CRISPR技術(shù)來提高家畜產(chǎn)業(yè)的生產(chǎn)力；此外，杜邦公司也與立陶宛的維爾紐斯大學(xué)和加勒布生物科學(xué)達(dá)成合作協(xié)議，共同探索CRISPR在植物育種和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用。
　　CRISPR基因組編輯技術(shù)因其巨大的市場應(yīng)用價(jià)值吸引了大量資本投入，也引發(fā)了相關(guān)專利的專利權(quán)屬之爭，也側(cè)面反映了該技術(shù)對于科研和相關(guān)產(chǎn)業(yè)等的顛覆性意義。借助專利導(dǎo)航的分析手段，結(jié)合相關(guān)研究進(jìn)展和市場近況，可以透過CRISPR專利戰(zhàn)紛繁復(fù)雜的表象，明晰技術(shù)發(fā)展競爭態(tài)勢，為相關(guān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行投資、合作以及研發(fā)方向選擇提供參考。
　　參考資料
　　[1] https://www.mercurynews.com/2022/02/28/uc-berkeley-loses-crispr-gene-editing-patent-case/
　　[2] R. Ferreira, F. David, J. Nielsen,Advancing biotechnology with CRISPR/Cas9: recent applications and patent landscape[J],J. Ind. Microbiology & Biotechnol., 45 (2018), pp. 467-480
　　[3] Prabuddha Ganguli, Chapter 19: Patenting dynamics in CRISPR gene editing technologies[M], CRISPR and RNAi Systems, Elsevier,2021,